如今新藥(yao)開發難度(du)日益增大，有關(guan)新藥(yao)研(yan)究篩(shai)選(xuan)化合物的數據顯示，成功率僅為(wei)百(bai)萬分(fen)之一到萬分(fen)之一，即(ji)使進入Ⅱ期臨床(chuang)研(yan)究的藥(yao)物仍(reng)有4/5遭淘汰，上(shang)市后真(zhen)正(zheng)盈利品種僅為(wei)全部上(shang)市藥物(wu)的(de)30%，不(bu)少(shao)(shao)產品因種種原因而撤(che)出市場，以(yi)高(gao)價獨占市場的占比更少(shao)(shao)。在新(xin)藥研(yan)發(fa)中，每個新(xin)分子(zi)實體(ti)(NME)從發現到上市，需要耗時13.5年，投入2.64億美元(研(yan)發過程(cheng)不遇到挫折時的成本(ben))。
由于研發過程(cheng)中風(feng)險(xian)無處不在，將風(feng)險(xian)成本納入計算(suan)后(hou)，每上市(shi)1個NME所需的付現(xian)成(cheng)本為(wei)8.73億美元。由于藥物研發(fa)周期很長(chang)，投入(ru)的資金(jin)(jin)長(chang)時(shi)間得不到回報，將資金(jin)(jin)成(cheng)本納(na)入(ru)計算后，每上市(shi)1個(ge)NME所需的(de)實際成本為17.78億(yi)美(mei)元(見(jian)圖1)。
成(cheng)本如此之高，那么究竟什么因素決定著新藥研發(fa)的成(cheng)功與否，是一個無法繞過的問題。
Nature ReviewsDrug Discovery雜志(zhi)在(zai)2013年12月刊登了一篇題為“Does size matter in R&D productivity?If not，what does?”的文章，分析了2002~2011年間842個(ge)處于研發階段的實體(ti)分子(zi)藥物，在(zai)這(zhe)842個藥物分子中，有205個最終獲得批準，637個在Ⅱ期臨床(chuang)階段研發失敗或者Ⅲ期臨床(chuang)/審批階(jie)段失敗。文(wen)章分析了藥物研發成功與(yu)否的關聯因素(su)共(gong)18項，結(jie)果(guo)顯示(shi)，一(yi)些(xie)與(yu)藥物分子結(jie)構本身有(you)關(guan)，一(yi)些(xie)與(yu)研(yan)發(fa)路徑及最終目(mu)標有(you)關(guan)，還有(you)一(yi)些(xie)與(yu)公司(si)研(yan)發(fa)投入(ru)有(you)關(guan)，等等。
通過分析，有一些因素指標與藥物研發效率(lv)并(bing)無顯(xian)著相(xiang)關性(xing)(xing)。首先(xian)是公司規模，與企業研發成(cheng)功率(lv)沒(mei)有明顯(xian)的相(xiang)關性(xing)(xing)。數據收集了來自419家制藥企業的842個(ge)最初的(de)藥物實體分子。這419家制藥企業中，265家為上市公(gong)司，154家為(wei)民(min)營企(qi)業，在上市公司中28%的公司每年(nian)的研發(fa)投(tou)入超過10億美元，28%的年研發投入(ru)在2億(yi)~10億美元，還(huan)有(you)209家企(qi)業的(de)研發投入(ru)低于2億美(mei)元。此外，公(gong)司(si)總部所在地、目標市(shi)場規模(mo)、治療(liao)領(ling)域、靶(ba)點類(lei)別(受(shou)體、酶、離子(zi)通道等)、分子性質(zhi)(分子量、LogP等)對研發效率(lv)也沒有顯著影響(見圖2)。
而真正與研發效率直接(jie)相關的(de)因素是(shi)敏銳的(de)科研(發表論(lun)文數量、申(shen)請專利數量、論(lun)文/專(zhuan)利被引用(yong)次數)、正確的決策(放棄某(mou)些項目)(見(jian)圖3)。
藥物研(yan)(yan)發(fa)主要的(de)(de)資源消耗來自后期臨(lin)床(chuang)研(yan)(yan)究，最降(jiang)低新藥研(yan)(yan)發(fa)效率的(de)(de)做法是將沒有(you)希望的(de)(de)分(fen)子推(tui)上后期臨(lin)床(chuang)研(yan)(yan)究;反之，最能(neng)提升研發效率的(de)(de)方(fang)法便(bian)是(shi)在(zai)要(yao)不(bu)(bu)要(yao)開(kai)展后(hou)期臨床研究的(de)(de)問(wen)題上作出正確的(de)(de)決策(ce)(ce)。這是(shi)一個非常難處理(li)的(de)(de)問(wen)題，前期研究數據往往具有(you)(you)兩面性，有(you)(you)好的(de)(de)方(fang)面也有(you)(you)不(bu)(bu)好的(de)(de)方(fang)面，決策(ce)(ce)是(shi)往往存在(zai)偏見(jian)，傾(qing)向于好的(de)(de)方(fang)面而忽視其他，即(ji)便(bian)數據不(bu)(bu)理(li)想，也會重(zhong)新分析，試圖(tu)找到合理(li)的(de)(de)解釋(shi)。因而，必(bi)須將(jiang)決策(ce)(ce)方(fang)式從追(zhui)求進展轉變為追(zhui)求事實，應該鼓勵的(de)(de)不(bu)(bu)只是(shi)那些將(jiang)藥物(wu)推上市場的(de)(de)人，而是(shi)所有(you)(you)尋(xun)找真相的(de)(de)人。
安永(yong)提出三大途徑(jing)創造研發(fa)價值(zhi)
7月(yue)2日，安永會計師事務所(Ernst &Young)發布(bu)其第28份生物技(ji)術行業年報。為創(chuang)造研發(fa)的價值(zhi)，安永(yong)提出企業實(shi)施適應(ying)性臨床試驗、*醫學、競爭前合作三大建議。
首(shou)先，臨(lin)床(chuang)Ⅰ期(qi)、Ⅱ期(qi)和Ⅲ期(qi)階段(duan)研究(jiu)，這種長期(qi)臨(lin)床(chuang)試驗系統很難創造(zao)一些企(qi)業(ye)研發項目自我完善和學習的(de)機會，并導致研發資金至少被占用(yong)3年，這(zhe)將被看作(zuo)是沉沒成(cheng)本。適應性臨床(chuang)試驗(Adaptive clinical trials)使生物(wu)技術公(gong)司可以(yi)根據(ju)臨床數據(ju)實時改(gai)進他們的臨床設(she)計重新(xin)分配研(yan)發資金。估計20%的臨床試驗現(xian)在都在展開(kai)一(yi)些適應(ying)(ying)性的設計，這些努力主要由全球(qiu)性制藥(yao)公司領(ling)導，而許多小型和中型生物技術在將適應(ying)(ying)性試驗引入(ru)早期藥(yao)物開(kai)發方面還遠遠落后。
其次，生物標志物和靶向治(zhi)療(liao)(liao)使醫藥企業能(neng)夠識別特定(ding)的病人(ren)群體(ti)(ti)，從特定(ding)的治(zhi)療(liao)(liao)中獲益(yi)，進(jin)而減輕藥物開發的風險，增加(jia)利(li)益(yi)相關者估(gu)值。*醫學(Precision medicine)可以為公司在風(feng)險(xian)分擔協議中提(ti)供更多準確(que)性。然而，據(ju)估計只有約100種生物標記物經常用于臨床醫療，生物技(ji)術公司應(ying)該(gai)擴大這些技(ji)術的應(ying)用。
此(ci)外，跨產業的(de)(de)合(he)作可以(yi)解決全行業的(de)(de)問題(ti)，如建立統(tong)一(yi)的(de)(de)臨(lin)床(chuang)試驗方法，開(kai)發獲得真實數據的(de)(de)標準，這(zhe)在(zai)過去(qu)的(de)(de)幾年里已得到(dao)蓬勃發展。對于(yu)適(shi)應性臨(lin)床(chuang)試驗，在(zai)大(da)多數生物技術企業還(huan)沒有(you)找到(dao)合(he)適(shi)的(de)(de)利用方式時(shi)，可以(yi)與(yu)大(da)型制藥公司開(kai)展競(jing)爭(zheng)前合(he)作。盡管競(jing)爭(zheng)前合(he)作需要(yao)參與(yu)者提供(gong)資(zi)源承(cheng)諾，包括資(zi)本和(he)高(gao)層領導時(shi)間，但(dan)有(you)助(zhu)于(yu)企業在(zai)面對共同(tong)挑(tiao)戰時(shi)避(bi)免(mian)浪費寶(bao)貴資(zi)源。此(ci)外，參與(yu)這(zhe)些(xie)舉措能夠幫助(zhu)企業與(yu)關(guan)鍵(jian)利益相關(guan)者建立相互協作，當醫療保險機構(gou)和(he)監管機構(gou)實行更多的(de)(de)審查時(shi)，這(zhe)些(xie)都特別有(you)價。
作者：李悅(yue)敏，*項目管(guan)理(li)(li)(li)、研(yan)發管(guan)理(li)(li)(li)專(zhuan)家(jia)、項目管(guan)理(li)(li)(li)、研(yan)發管(guan)理(li)(li)(li)培訓師(shi)
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